Kimia Medisinal Hubungan Struktur dan Metabolisme-Distribusi Obat

HUBUNGAN STRUKTUR, SIFAT FISIKA KIMIA DENGAN PROSES METABOLISME DAN DISRTIBUSI OBAT DALAM TUBUH

1. Hubungan struktur, sifat fisika kimia dengan proses metabolisme

Proses metabolisme dapat dipengaruhi aktivitas biologis, masa kerja, dan toksisitas obat, sehingga pengetahuan tentang metabolisme obat dan senyawa organik asing lain (xenobiotika) sangat penting dalam dunia kimia medisinal. Secara umum, tujuan metabolisme obat adalah mengubah obat menjadi metabolit tidak aktif dan tidak toksik (bioinaktifasi atau detoksifikasi), mudah larut dalam air dan kemudian diekresikan dari tubuh. Hasil metabolit beberapa obat bersifat lebih toksik dibanding dengan senyawa induk (biotoksifikasi) tapi ada pula hasil metabolit obat yang mempunyai efek farmakologis berbeda dengan senyawa induk (Siswandono, 1995).

Hati adalah organ tubuh yang merupakan tempat utama metabolisme obat karena mengandung lebih banyak enzim-enzim metabolisme dibanding organ yang lain. Setelah pemberian oral, obat diserap oleh saluran cerna, masuk peredaran darah dan kemudian masuk kedalam hati melalui efek lintas pertama. Aliran darah yang membawa obat atau senyawa organik asing melalui sel-sel hati secara perlahan-lahan termetabolisis menjadi senyawa yang mudah larut dalam air kemudian diekresikan melalui urin. Contoh obat yang yang dimetabolisis di dalam hati adalah isoproterenol, lidokain, meperidin, propoksifen, propanolol dan salisilamid. Hati menghsilkan cairan empedu yang membantu pencernaan lemak dan sebagai media untuk ekskresi metabolit beberapa obat melalui tinja. Selain hati tenyata usus juga mempunyai peranan penting dalam proses metabolisme. Adanya flora normaldi usus halus dan memetabolisme obat dengan cara kerja sama dengan enzim-enzim mikrosom hati. Sejumlah konjugat glukorina di ketahui dikeluarkan oleh empedu ke usus. Di usus konjugat tersebut terhirolisis olah enzim glukurinodase menghasilkan obat bebas yang bersifat lipofil. Obat bebas ini diserap secar difusi pasif melalui dinding usus, masuk peredaran darah dan masuk kembali ke hati. Di hati terjadi konjugasi kembali menghasilkan konjugat yang hidrofil, kemudian dikeluarkan kembali melalui empedu. Di usus konjugat terhidrolisis lagi, demikian seterusnya sehingga merupakan suatu siklus. Proses ini dinamakan siklus entherohepatik. Konjugat obat yang tidak mengalami hidrolisis langsung diekresikan melalui tinja (Siswandono, 1995).

Reksi metabolisme obat dan senyawa organik asing ada dia tahap yaitu:

1. Reaksi fasa I atau reaksi fungsionalisasi

2. Reaksi fasa II atau reaksi konjugasi

Yang termasuk reaksi fasa I adalah reaksi-reaksi oksidasi, reduksi dan hidrolisis. Tujuannya adalah memasukkan gugus fungsional tertentu yang bersifat polar, seperti OH, COOH, NH₂, dan SH, ke struktur molekul senyawa. Hal ini dapat dicapai dengan:

a. Secara langsung memasukkan gugus fungsional, contoh: hidroksilasi senyawa aromatik dan alifatik

b. Memodifikasi gugus-gugus fungsional yang ada dalam struktur molekul.

Contohnya:

1. Reduksi gugus keton atau aldehid menjadi alkohol

2. Oksidasi alkohol menjadi asam karboksilat

3. Hidrolisis ester dan amida, menghasilkan gugus-gugus COOH, OH dan NH₂

4. Reduksi senyawa azo dan nitro menjadi gugus NH₂

5. Dealkilasi oksidatif dari atom N, O dan S menghasilkan gugus-gugus NH₂, OH dan SH.

Meskipun reaksi fasa I kemungkinan tidak menghasilkan senyawa yang cukup hidrofil, tetapi secara dapat meghasilkan suatu gugus fungsional yang mudah terkonjugasi atau mengalami reaksi fasa II. Yang termasuk reaksi fasa II adalah reaksi konjugasi, metilasi, dan asetilasi. Tujuannya adalah mengikat gugus fungsional hasil metabolit reaksi fasa I dengan senyawa endogen yang mudah terionisasi dan bersifat polar, seperti asam glukoronat, sulfat, glisisn, dan glugtamin menghasilkan konjugat yang mudah larut dalam air. Hasil konjugasi yang terbentuk (konjugat) kehilangan aktifitas dan toksisitas, dan kemudian diekskresikan melalui urine. Reaksi metilasi dan asetilasi bertujuan membuat senyawa menjadi tidak aktif (Siswandono, 1995).

v Reaksi metabolisme fasa I

Contohnya :

Tiopental yang merupakan turunan barbaitirat yang mempunyai kerja awal dan masa serja yang singkat. Mekanisme kerja tiopental adalah sebagai berikut:

Tiopental dengan (pKa= 7,6) mempunyai nilai koefisien partisi lemak air = 100 (log p = 2). Dalam plasma darah mempunyai pH= 7,4, tiopental terdapat dalam bentuk yang tak terionisasi = 50%, yang mempunyai kelarutan dalam lemak besar. Setelah pemberian dosis tunggal secara intravena, dalam e=waktu beberapa detik, tiopental dengan cepat didistribusikan ke jaringan otak atau sistem saraf pusat, yang mengandung banyak jaringan lemak sehingga kadar dalam jaringan otak lebih besar dibanding kadar dalam plasma darah dan terjadi efek anestesi (awal kerja obat cepat). Tiopental yang berada plasma darah dengan cepat terdistribusi dan disimpan dalam depo lemak. Makin lama makin banyak sehingga kadar obat dalam plasma menurun secara drastis. Untuk mencapai kesetimbangan, tiopental yang ada dalam jaringan otak akan masuk kembali dalam plasma darah sehingga kadar anestesi tidak tercapai lagi, dan efek anestesi segera berakhir (masa kerja obat singkat).

ada proses metabolismenya tiopental yang bersifat liopfil akan mengalami reaksi metabolisme fase I, diman reaksi yang terjadi adalah reaksi oksidai sistem C-S. Tiopental mengalami desulfurasi (C=S C=O) menghasilkan pentobarbital.

Didalam hati tiopental dirombak dengan sangat lambat menjadi 3-5 % pentobarbita (mengalami bioinaktifasi) dan sisanya menjadi metabolit tidak aktif yang diekskresikan melalui saluran kemih. Kadarnya dalam jaringan adalah 6-12 x lebih besar daripada kadar dalam plasma. Obat-obat yang mengalami jalur metabolisme dengan reaksi fase I yang meliputi N- hidroksilasi, desulfurasi seperti tiopental, pembukaan cincin asam barbiturat dan N-dealkilasi akan diekresikan dalam urine dalam benrtuk keadaan utuh.

v Reaksi metabolisme fase II

Kloramfenikol adalah obat yang berkhasiat sebagai obat antibiotik. Kloramfenikol termasuk dalam obat yang mengalami metabolisme fase I (reaksi fungsionalisasi). Pada reaksi ini, kloramfenikol termasuk dalam reaksi oksidasi dimana terjadi penambahan gugus OH. Pada metabolisme fase I terjadi penambahan gugus fungsional tertentu yang bersifat polar, seperti OH, COOH, NH₂, dan SH ke struktur molekul senyawa. Metabolisme fase I mengubah obat yang bersifat lipofil menjadi obat yang bersifat hidrofil dengan menambahkan produk polar. Sedangkan metabolisme fase II mengubah obat yang bersifat hidrofil menjadi obat yang bersifat sangat hidrofil, akibatnya obat akan dikeluarkan melalui ginjal dalam bentuk urin (Siswandono dan Bambang, 2000). Adapun reaksi dari kloramfenikol, yaitu :

Kloramfenikol termasuk ke dalam obat yang mengalami bioaktivasi pada metabolisme fase I dan mengalami bioinaktivasi pada metabolisme fase II.

Adapun penjelasannya, yaitu :

a. Bioaktivasi

Kloramfenikol mengalami oksidasi dengan penambahan gugus OH menjadi turunan oksamil klorida yang aktif sebagai antibiotik. Kloramfenikol yang bersifat lipofil ini mengalami perubahan menjadi obat yang bersifat hidrofil karena adanya penambahan gugus polar, yaitu gugus OH. Akibatnya, 5-10% kloramfenikol yang dalam bentuk aktif (turunan oksamil klorida) dapat diekskresi oleh ginjal melalui urin. Bentuk aktif kloramfenikol diekskresi terutama melalui filtrat glomerulus (Tim Penyusun, 2008).

Adapun reaksinya, yaitu :

(Siswandono & Bambang, 2000).

b. Bioinaktivasi

Kloramfenikol yang telah bersifat hidrofil (turunan oksamil klorida) kembali mengalami konjugasi (metabolisme fase II) dengan asam glukuronat oleh enzim glukuronit transferase menjadi obat yang sangat hidrofil (turunan asam oksamat). Akibatnya, 80-90% kloramfenikol yang sangat hidrofil (turunan asam oksamat) diekskresi melalui ginjal dalam bentuk urin (Tim Penyusun, 2008).

2. Hubungan struktur, sifat fisika kimia dengan proses ekskresi.

v Ekskresi Obat melalui Paru

Obat yang di ekskresikan melaluiparu terutama adalah obat yang di gunakan secara inhalasi, seperti siklopropan, etilen nitrogen oksida, halotan, eter, kloroform dan enfluran. Sifat fisik yang menentukan kecepatan obat melalui paru adalah koefisien partisi darah/udara. Obat yang mempunyai koefisien partisi darah/udara kecil, seperti siklopropan dan nitrogen oksida, diekskresikan dengan cepat, sedang obat dengan koefisien partisi darah/udara besar, seperti eter dan halotan, di ekresikan lebih lambat.

v Ekskresi Obat melalui Ginjal

Ekskresi obat yang dikeluarkan dengan jalan filtrasi glomerusi sangat diperlambat, karena hanya obat bebas mengalami filtrasi. Obat yang diekskresi secara aktif tidak terpengaruh oleh pengikatan, misalnya benzilpenisilin (PP k.l 50%) hampir diekskresikan seluruhnya dengan pesat (Tjay, 2007).

Ekskresi obat melalui ginjal melalui tiga tahap yaitu, penyaringan glomerulus, absorpsi kembali secara pasif pada tubulus ginjal dan sekresi aktif pada tubulus ginjal.

a. Penyaringan glomerulus

Ginjal menerima ± 20-25% cairan tubuh dari jantung atau 1,2-1,5 lier darah per menit, dan ± 10% disaring melalui glomerulus. Membran glomerulus empunyai karakteristik sehingga dapat dilewati oleh molekul obat dengan garis tengah ± 40% Å, berat molekul lebih kecil dari 5000 dan obat mudah larut dalam cairan plasma atau obat yang bersifat hidrofil (Siswandono, 1995).

Selama filtrat ini dipekatkan dalam tubuli zat-zat lipofil berdifusi kembali secara pasif pula melalui membran sel-nya kedalam darah dan demikian menghindari ekskresi. Zat-zat hidrofil hampir tidak didifusi kembali dan langsung dikeluarkan lewat urine. Ekskresi dapat diperlancar dengan memperkuat disosiasi obat yang kebanyakan bersifat asam atau basa lemah dengan derajat ionisasi agak ringan (Tjay, 2007).

Contohnya : Indometacin dengan Litium, dimana pada aliran darah keginjal diatur oleh prostaglandin (PG). Indometcin menghambat sintesis PG sehingga menyebabkan fungsi ginjal menurun dan kadar litium menjadi meningkat.

b. Adsorpsi kembali secara pasif pada tubulus ginjal

Adsorpsi kembali molekul obat dan koefisien partisi lemak/air. Obat yang bersifat polar, sukar larut dalam lemak, tidak diadsorpsi kembali oleh mebran tubulus. Adsorpsi kembali pada tubular ini sanagat tergantung pada pH urin. Obat yang bersifat elektrolit lemah pada urine normal, pH = 4,8-7,5. Sebagian besar akan terdapat dalam bentuk tidak terdisosiasi, mudah larut dalam lemak, sehingga mudah diadsorpsi kembali oleh tubular.

c. Sekresi pengangkutan aktif pada tubulus ginjal

Obat dapat bergerak dari plasma darah ke urinr melalui tubulus ginjal dengan mekanisme pengangkutan aktif. Sebagai contoh, kombinasi obat antara probenesid dengan penisilin meningkatkan masa kerja penisilin karena probenesid dapat menghambat sekresi pengangkutan aktif penisilin secara kompetitif sehingga ekskesi penisili menurun, kadar penisilin dalam darah tetap tinggi dan menunjukkan aktifitas lebih lanjut.

v Ekskresi Obat melalui Empedu

Obat dengan berat molekul lebih kecil dari 150 dan obat telah dimetabolisis menjadi senyawa yang lebih polar, dapat diekresikan dari hati, melewati empedu, menuju keusus dengan mekanisme pengangkutan aktif. Obat tersebut biasanya dalam bentuk terkonjugasi dengan asam glukoronat, asam sulfat atau glisin. Diusus bentuk konjugat tersebut secara langsung diekresikan melalui tinja ataupun mengalami proses hidrolisis oleh enzim atau bakteri usus menjadi senyawa yang besifat nonpolar, sehingga di absorpsi kembali ke plasma darah, kembali ke hati dan dimetabolisme dan di keluarkan kembali melalui empedu menuju ke usus, demikian seterusnya hingga dinamakan siklus entherohepatik. Dimana siklus ini mempunyai masa kerja obat menjadi lebih panjang.

Contohnya adalah ampicilin diekresi kedalam empedu, dan dimanfaatkan dengan memberika ampicillin untuk infeksi dari saluran empedu. Beberapa obat dikethui mengalami siklus ini adalah dioksin, rifamfisin, stilboestrol, glutethimide, klorampenikol, indometacin dan morfin (Zaman, 2002).

Contoh mekanismenya : antara probenesid dengan penisillin. Dimana probenesid adalah obat asam urat yang merebut medium transport dari penisilin, sehingga menyebabkan ekskresi penisliin terhambat. Penisilin tertahan lama dalam ginjal. Sehingga menyebabkan efek penisilin lebih panjang.

DAFTAR PUSTAKA

Siswandono, dan Bambang Soekarjo. 1995. Kimia Medisinal Edisi I. Airlangga university Press. Surabaya.

Tim Penyusun. 2008. Farmakologi dan Terapi Edisi V. Departemen Farmakologi dan Terapeutik. Universitas Indonesia. Jakarta

Tjay, Tan Hoan dan Kirana Rahardja. 2007. Obat-obat penting khasiat, penggunaan, dan efek-efek sampingnya. Elex Media Komputindo. Jakarta.

Zaman, Nanizar. 2002. Ars Prescribendi Resep yang Rasional Edisi ke-3. Airlangga University Press. Surabaya.